1月 国民党顽固派制造蓄谋已久的“皖南事变”。为揭露其掀起第二次反共高潮的阴谋，维护抗战团结大局，南方局在重庆同国民党顽固派进行了坚决的斗争。此间，川东特委、重庆市委积极配合南方局，组织力量秘密散发中央命令和发言人谈话以及有关材料，揭露“皖南事变”真相。沙磁区党组织所属天星桥公交公司支部夜间在全市各条线路的公共汽车上秘密散发“关于皖南事变真相”的传单；重庆大学、中央大学、南开中学等学校的党组织也开展了类似的行动。
△ “皖南事变”后，形势急剧恶化，南方局遵照中央的通知，紧急疏散党的骨干。周恩来精心安排一批进步文化人撤离重庆，疏散到香港、桂林等地，保存了重要的革命力量。国民党顽固派则加强对国统区中共组织的破坏。自1940年底到1941年初，由于国民党派奸细打入党内，先后有江北县委、泸县中心县委和梁大中心县委被破坏。为此，川东特委采取紧急措施，进一步实行隐蔽方针，对中心县委一级的干部进行大调动，并根据所属党员的不同情况分别采取继续保持联系，保留关系，割断关系等处理办法。春，唐虚谷（唐毅）从梁山中心县委调到万县中心县委；5月，万县中心县委书记蒲华辅被调离万县，冉益智调任万县中心县委书记，以云阳盛堡乡公所文书为隐蔽；暑假，周明波（邓明、周远侯、周洪定、周志儒）从泸州中心县委调万县中心县委，以北山观小学教师身份为掩护；8月，杨虞裳（艾英、杨维林、杨树声、杨德存）从北碚中心县委调万县中心县委。同时，对组织进行清理，对党员进行审查。经过清理整顿，川东和重庆的党组织党员人数减少，各级组织的干部大都转移地区活动，只留少数干部进行单线联系，组织更加精干，骨干力量得以保存。
3月30日重庆各界进步人士和重庆大学师生为遭国民党软禁的重大商学院院长、著名经济学家马寅初60寿辰祝寿活动。周恩来、董必武、邓颖超和《新华日报》送去寿联；重庆大学师生在校园内修建“寅初亭”，以为纪念。
5月8日、26日，中共中央发出《关于大后方党组织工作的指示》和《关于隐蔽和撤退国民党统治区党的力量的指示》。指示要求坚决彻底地执行隐蔽方针，并规定了具体办法。例如：坚决地勇敢地打破组织上的“公式主义”，即在特务严密监视的部门中不建立支部；一般不开支部会，仅个别接头；党的各级领导机关一般不设书记、组织、宣传，仅设个别特派员、工作员；党员或党的机关与上级失掉联系，须独立工作，不准到处找党。指示还重申了党员可以加入国民党的决定，应彻底无保留地执行。同年夏，南方局召开会议，根据中央的指示讨论部署西南各省党的工作。川东特委书记廖志高参加了这次会议。
6月5日 日本飞机轰炸重庆市区，由于空袭时间太长，造成位于市中心较场口的防空隧道内空气不足，致使躲藏空袭的市民1000余人因窒息和相互践踏而死亡。这就是震惊中外的“较场口大隧道惨案”。
9月1日 重庆大学学生反对校长梁颖文，并将之驱逐。5日，国民政府教育部下令解散重庆大学，6日，《新华日报》报道了此消息，而所写短评《教部解散重大》却被新闻检查当局扣发。经各界人士声援和重大学生的斗争，梁颖文被迫辞职，重大复校。
10月10日 中国戏剧节公演活动在重庆展开。南方局为打破“皖南事变”后重庆沉闷、压抑的政治空气，大力推动这项活动。由于每年10月至次年4月重庆多雾，敌机轰炸基本停止，为躲避空袭而下乡的文化界人士和各剧团大都返回市内，这个季节成为戏剧演出和各种文艺活动的黄金季节，由此发展成为“雾季艺术节”。从本年到1945年，连续5年的雾季艺术节，仅演出的大型剧目即达100多个。中华剧艺社、中国艺术剧社等先后演出了《大地回春》、《棠棣之花》、《天国春秋》、《屈原》、《法西斯细菌》、《蜕变》、《风雪夜归人》、《清明前后》等剧。其他如小说、美术、音乐、诗歌等文学艺术活动也得到广泛发展。
11月16日 根据周恩来的提议和安排，重庆文化界和各方面人士举行郭沫若50寿辰和创作生活25周年大会。周恩来在会上发表《我要说的话》，高度评价“郭沫若是新文化运动的主将”，号召大家学习郭沫若丰富的革命精神与深邃的研究精神，勇敢的战斗精神。这次纪念会对文化界工作是有力的推动，也是对国民党法西斯文化政策一次有力回击。
12月8日 日军偷袭珍珠港，太平洋战争爆发，２５日驻香港英军投降，香港沦陷。在此期间，根据中共中央和南方局的指示，香港、广东党组织和华南游击队经过3个多月的紧张工作和艰辛努力，成功营救出何香凝、柳亚子、茅盾、邹韬奋等800多在港文化人和英美国际友人100多人。其中一部分转移到重庆，成为推动国统区进步文化发展的重要力量。
12月至次年1月 南方局在重庆召开会议，总结两年来的工作。周恩来作总结讲话指出，为了贯彻中央隐蔽精干方针，必须把西南的党建设成为更加坚强更能战斗的党，使在地下工作的党员要成为隐蔽的、得力的和联系群众的干部。党的领导机关要熟悉国民党统治区各方面的情况，善于估计形势，运用策略，创造各种各样的工作方法。凡有群众的地方一定要去做工作。要使上层和下层工作，公开和秘密工作，党外的联系和党内的联系相配合。时机一到立刻可以起来战斗。稍后，周恩来又提出了每个党员要勤学、勤业、勤交友的任务，做到职业化、社会化、合法化，使隐蔽方针更加具体化。
